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【復旦案例】維生素B1關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全連續流合成 2021-11-12

【背景介紹】

甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)是生產維生素B1(1)(圖1)的關鍵中間體。1維生素B1對維持人和動物的神經傳導、心臟和胃腸道的正常功能是必不可少的。2,3根據《2020年全球維生素B1(鹽酸硫胺)市場》研究報告顯示,2020年全球維生素B1市場收入為6.488億美元預計到2026年將達到8.547億美元。3到目前為止,已經有大量的工作投入到維生素B1的合成中,分別采用了不同的合成策略。然而,通過關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)作為母核仍然是工業應用中的一種可靠的方法。2中間體2的合成已在大量文獻中進行了描述,在此作者針對包括之前在間歇操作中的研究成果在內的四個策略進行了討論,4-19總體比較結果見表1。

圖1. 維生素B1分子結構


表1. 關鍵中間體2的合成策略總結


上述總結的釜式方法均在一定程度上存在反應時間長、副產物生成、后續純化步驟繁瑣等缺點。這些問題大多是使用傳統的間歇式工藝技術所固有的。眾所周知,連續流合成技術能夠克服間歇式工藝固有的一些缺陷,在更好的傳質和傳熱、良好的極端反應條件和危險控制、較低的工廠占地面積和生產靈活性等方面顯示出獨特的優勢。20-22連續流技術通過避免中間提純和加工工序,可以實現反應的質量控制,實現快速生產和環保安全。在改進質量控制、降低成本、提高工藝安全性和顯著縮短時間等方面的潛力推動下,創新性地采用連續流技術對工業的未來至關重要。23-26


路線1. 2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的合成路線


復旦大學手性分子工程中心的陳芬兒院士課題組采用了氰乙酰胺方法(路線1)在連續流系統中高效且經濟地合成了4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶(2),展示了一種快速全連續流動化學生產原料藥的高效工藝方法。文章發表在Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 10, 2331–2337(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00253)。



【實驗方法】

步驟1:合成2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)。首先將氰乙酰胺(5)、吡啶溶于DMF中。然后在10ml聚四氟乙烯盤管反應器(內徑0.8mm)中用POCl3處理混合物(圖2)。聚四氟乙烯的兩部分盤管分別保持在0℃ 和25℃。該實驗考察了溫度、壓力和滯留時間對反應結果的影響。樣品經淬滅和DCM萃取后,進行GC/MS分析,在最佳條件下采集約10mL樣品,中和萃取后,真空除去DCM和過量的DMF,最終得到了黃色油狀的2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)(產率94%,GC/MS純度97%,含有2.8%的DMF)1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.65(s,1H)、3.19(s,3H)、3.16(s,3H);13C核磁共振(101兆赫,DMSO)δ 159.0, 118.2, 116.5, 46.8, 37.9; m/z(GC-MS):148、113、86、51;GC/MS保留時間:4,8.65分鐘;DMF,2.55分鐘。

圖2. 2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)的連續流合成


DMF溶液與POCl3溶液接觸后發生Wilsmerele反應,產生強烈的熱量。放熱反應對間歇式反應器的放大帶來了很大的挑戰,然而,在將這種合成轉化為連續流動過程時,沒有觀察到嚴重的溫度升高或壓力升高現象,安全性較好。同樣,一些研究小組也報道了由于微通道反應器中的有效傳熱而改善的流動反應情況。21在該反應工藝設計中,本文采用了兩個微通道盤管反應器分別保持在0℃ 和25℃的溫度下進行。


在作者的初步研究中,在12.6 ml SiC Protrix反應器(Chemtrix.B.V.)中,用POCl3和吡啶在25℃下處理預溶于DMF中的氰乙酰胺(5)。在30分鐘的滯留時間后,原料的轉化率僅為92%,收率也較低(78%)(見附錄表S1和S2)。當延長一倍停留時間或改變反應溫度時,都不能提高反應的轉化率。另外,通過GC/MS分析,化合物5由于與過量DMF和POCl3反應過度而轉化為環狀氯化雜質(化合物7見路線2)。


而由于5在DMF中的溶解度較差,本文在40℃水浴條件下將吡啶和化合物5充分溶解在DMF中??紤]到其為放熱反應,因此將混合物泵送至與POCl3在2 ml PTFE盤管反應器中接觸反應時,溫度為0℃。然后再連接一個8ml的盤管反應器,在25℃的水下繼續進行反應。實驗發現在18分鐘的滯留時間內完成了原料的完全轉化。接著本文進行了全面的研究,以探討優化連續流反應條件(表2)。

表S1: 在Protrix碳化硅微通道反應器中實現2. 2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈的連續流合成


圖S2. 組分4 的Protrix碳化硅微通道反應器(荷蘭Chemtrix BV)連續合成配置


路線2.雜質


表2. 不同條件下流動合成2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)的結果


經過初步實驗發現,在25℃無壓力的條件下,使用Protrix微通道連續流反應器可在18分鐘的停留時間內實現原料5的完全轉換(表2,entry 3)。將盤管2的溫度升高到30和40℃ 得到了相同的結果,但收率降低,產生了更多雜質(表2,entry 1和2)。另一方面,將盤管2的溫度降低到15℃時,化合物5沒有充分反應(表2,entry 5和6)。同時,當反應背壓提高時,原料的轉化率略有增加。在將停留時間縮短到12min后,原料幾乎完全轉化,收率較高(表2,entry 7和8)。當采用0和25℃ 同時帶有3 bar背壓的條件下,實驗得到最佳結果,得到的2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(2)產品的分離產率為94.7%,純度99.5%。與Zhao等人在-10℃條件下的12h間歇過程(產量為74%)19相比,這種連續流程更有效更安全,也更易于工業放大(表3)。


在Zhao等人的研究過程中19發現有兩個雜質化合物6和7,如路線2所示。他們認為,雜質6容易在溶液的pH值大于3時生成,并且會在最終分離過程中被除去,而雜質7容易在高溫條件下生成,并且在加入一定量的吡啶后雜質7含量降至最低。然而,在本文的連續流合成研究中,這兩種雜質均沒有被觀測到,該結論得到了HPLC和NMR的驗證。在微通道連續流反應器中通過對溫度和混合淬滅等過程的良好穩定的控制,實現了高效的傳質傳熱效果。在此基礎上,PTFE管路可以直接進行線性放大從而實現千克級的生產27,同時連續流生產過程更加的簡易安全。


表3. 間歇釜式和連續流合成2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)的工藝比較


步驟2:合成2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)。接下來繼續進行第二步反應,2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)在甲醇中與乙脒-甲醇溶液進行混合,反應得到化合物3沉淀,該過程在連續流動中進行了探索優化(圖3和表4)。將鹽酸乙脒與甲醇鈉按1:1.1的摩爾比在甲醇中混合,過濾混合物,收集濾液即得到乙脒的甲醇溶液。在微通道連續流盤管反應器中,沉淀的形成是一個巨大的挑戰,必然會出現堵塞現象,這將會導致壓力的升高和反應過程的中斷。因此,針對該反應,本文采用了Coflore ACR連續多級攪拌反應器(AM Technology )來避免任何可能由沉淀形成引起的問題。具體操作如下:


在Coflore ACR連續多級攪拌反應器(90 ml反應體積)中用乙脒甲醇溶液處理甲醇中的2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)。實驗考察了溫度、濃度、停留時間和震蕩頻率對反應結果的影響。將反應料漿過濾并溶解于甲醇中,然后通過GC/MS進行分析。為了進行光譜表征,在最佳條件下收集約50 mL樣品,過濾并真空干燥后得到白色固體形式的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)(產率90%,GC/MS純度99%)。1H-NMR(DMSO,400MHz):8.50(s,1H),7.29(br s,2H),2.57(s,1H);m/z(GC-MS),134(m+),94,66;GC/MS保留時間:3,6.73分鐘。

圖3.連續流合成2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)


英國AM Technology 連續多級攪拌反應器ACR圖片


圖S3 Coflore ACR反應器中2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的連續合成造成的堵塞(大量沉淀物)


表4. 不同條件下流動合成化合物3的結果體" >甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的連續合成造成的堵塞(大量沉淀物)


如表4所示,使用2-(二甲氨基亞甲基)丙二腈(4)和乙脒進行反應,原料的轉化率隨著溫度和頻率的增加而增加。然而,由于產物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)在甲醇中的溶解度很低,漿料中沉淀的形成在很大程度上取決于原料2的濃度。實驗發現,在ACR中,當滯留時間較長時,1.75 M的化合物2與乙脒(1.1當量)反應會造成反應器的堵塞(附錄圖S3)(表4,1-3)。雖然減少停留時間有助于緩解堵塞,但結果同樣不令人滿意(表4,4&5)。然而,在改進的混合條件下(5Hz提高到6Hz),原料4濃度的略微降低會引起化合物3轉化率的增加(表4,6-11)。


而其濃度進一步降低會導致反應時間的延長,從而實現化合物2完全轉化(表4,12-13)。因此,最終實驗確定了最佳工藝條件為55℃,頻率6 Hz,25-30min滯留時間,化合物4的濃度為1.25M,反應樣品通過GC/MS檢測發現幾乎完全轉化為3,分離收率為90%。同樣,該連續流合成工藝結果3優于之前間歇釜式報道的結果19(表5)。這再次證明了連續流合成工藝在傳質傳熱和控制反應條件方面具有顯著的優勢,克服了釜式反應反應時間過長的缺點。


表5. 間歇釜式和連續流合成3的結果比較


步驟3:2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的合成。2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)的后續氫化反應過程通過固定床反應器來(深圳一正科技有限公司,20 mm/100 mm,填充12.4 g改性雷尼鎳,2.2 ml反應體積)完成(圖4)。2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)在甲醇中通過高壓泵送入填充改性雷尼鎳催化劑的固定床反應器中,并在100℃下與氫氣進行反應,體系背壓為16bar。


實驗考察了滯留時間和反應物濃度對反應結果的影響。從氣液分離器出口采集樣品,用高效液相色譜法進行分析。為了進行光譜表征,在最佳條件下收集了約20ml樣品,甲醇溶劑在真空中被去除,產物為類白色固體(產率99%,HPLC純度>99%)。1H NMR(二甲基亞砜,400Hz):δ=2.28(s,5H)、3.53(s,2H)、6.67(s,2H)、7.88(s,1H);質譜:139[M+1]+;HPLC保留時間:4, 1.22分鐘。

圖4. 連續流合成2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)span>


微反應固定床反應器(深圳市一正科技有限公司)圖片


表6. 不同條件下流動合成化合物2的結果



化合物3和堿催化劑由泵輸送進固定床反應器中,反應溫度保持在100℃。實驗發現(表6),在1-2分鐘的滯留時間內,原料3完全轉化(表6,1-2)。當增加液體流速時,反應時間縮短,同時轉化率降低(表6,3-6),而氣體流速的增加和濃度的降低對轉化率沒有明顯的影響。此外,氨水和三乙胺在加氫反應中都可以作為堿性催化劑使用。該反應的最佳條件為100℃,停留時間為1.5-2min,此條件下產物2的收率定量,純度>99%。


間歇式和流動化學合成2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的工藝比較如表7所示。連續流工藝下的空間產率(2.23moL/L/h,即307 g/L/h)是間歇式的15倍(0.15 moL/L/h,即 20.7 g/L/h)。值得注意的是,考慮到生產規模,本文中的生產效率僅為0.15 g/h,比釜式生產效率(0.41g/h)低2.7倍。然而,由于連續流工藝在重復試驗中體現出的穩定的生產效率,生產規??梢酝ㄟ^進行多模塊并行的方式進行放大生產。


表7. 間歇釜式和連續流合成2的結果比較


全連續合成工藝流程。當確定了各個步驟的最佳條件后,在此基礎上,作者繼續將它們組合成一個完全連續的過程(圖5)。應注意的是,本文中的完全連續過程指的是無額外中斷的連續生產過程,盡管使用了緩沖罐用于中間體的儲存、溶劑轉化和重新溶解。所有工藝均以連續或至少多步連續的方式進行。這參考了Cole等人在連續流動條件下以千克規模合成單乳酸酯的工作,27以及作者先前報道的一種合成3-氯-4-氧戊烯乙酸酯的完全連續過程。28

圖5.全連續合成2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)工藝流程圖


化合物2的連續合成在三個流動單元中進行,包括六個連接的流流設備。流動的第一單元包括氰乙酰胺(5)和吡啶的DMF溶液,在0℃ 和25℃ 和3bar的背壓下與三氯氧磷進行反應,時間為18分鐘。隨后反應溶液采用用過量的20 %的氫氧化鈉溶液進行淬滅。然后將流出物收集在緩沖容器中,并在室溫下通過DCM在CINC環隙分離萃取器中進行高效萃?。▓DS7)。其中,有機相直接在泵入連續旋蒸設備,在45℃條件下去除二氯甲烷,并加入甲醇,得到化合物4的甲醇溶液。將該溶液泵入流動第二單元,與即時制備的乙脒甲醇溶液進行反應。


流動第二主要包括ACR連續多級攪拌反應器,溫度保持在55°C,反應時間約30分鐘。反應產物隨后進入連續過濾器。濾液去除后,用甲醇溶解濾餅。流動第三單元包括一個固定床反應器,填充了改性雷諾鎳,反應溫度保持在100℃,反應壓力為16 bar,反應時間為2分鐘。最終實驗以84%的產率得到化合物4,總停留時間為74分鐘,生產效率為0.92g/h。綜上,維生素B1母核2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的全連續流合成工藝改善間歇釜式生產中的反應條件,提高了安全性,節約成本。


采用德國CINC環隙離心萃取器進行連續分離


【結論】

1、選用合適的流動設備進行單步連續流合成實驗,探討不同反應因素的影響從而確定最佳的合成條件。

2、在流程中可加入連續淬滅和萃取過程,并在進行下一步反應前濃縮所需化合物。該工藝不需要進行額外的中間純化和分離的過程。

3、本研究以氰乙酰胺為原料,采用全連續流動化學合成工藝在6個連續流動設備中完成了3次化學轉化過程,成功地合成了維生素B1的關鍵中間體2-甲基-4-基-5-氨甲基嘧啶(2)。產品收率為84%,總反應時間為74分鐘。


【原文】Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 10, 2331–2337(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00253)



【一正科技簡介】

深圳市一正科技有限公司,作為荷蘭Chemtrix公司(微通道反應器)、英國AM公司連續多級攪拌反應器、英國Autichem催化加氫系統、Creaflow連續流光化學反應器、瑞典Spinchem公司等在中國區的獨家代理商和技術服務商,為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。


公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室,致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用,合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作,促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。


公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心(以下簡稱“工業化技術中心”),旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心,以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。


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