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【復旦大學案例】維生素B1重要中間體3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全連續流合成 2021-11-09

【背景介紹】

3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)是工業生產中合成維生素B1(1)的一個關鍵中間體。1維生素B1(圖1)作為一種重要的基礎營養成分,在碳水化合物和支鏈氨基酸的代謝中起著重要作用,特別是對人類和動物的生長和健康。它能夠保護神經系統,促進腸胃蠕動,幫助碳水化合物笑話,改善精神狀況,維持神經系統、肌肉、心臟的正?;顒?,同時有助于帶狀皰疹的治療。2根據《2020年全球維生素B1(鹽酸硫胺)市場》研究報告顯示,2020年全球維生素B1市場收入為6.488億美元預計到2026年將達到8.547億美元。


圖1. 維生素B1化學結構


近二十年來,流動化學以及連續工藝受到了學術和工業界的廣泛關注和認可,一些在傳統釜式方法無法或者極難實現的化學反應和技術流程可以通過連續流的方式得到改進。連續流技術在傳質和傳熱方面顯示出獨特的優勢,能夠很好地控制一些極端反應條件,并具有占地面積和生產靈活性等優點。在一些簡化系統和高自動化平臺均可進行活性藥物成分的合成研究,連續流工藝使很多工藝過程變得更加安全和有利于生產的擴大化。


4-6在提高質量控制、降低成本、提高工藝安全性和顯著縮短批量操作時間的潛力推動下,創新性地采用連續流技術對未來的工業界至關重要。7-10盡管維生素B1的合成目前已經被認為是一種較成熟的生產方法,但仍需要通過連續流動合成技術進行改進,以實現更經濟、更安全和更綠色的愿景。


文獻中報道了關于維生素B1重要中間體3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的間歇釜式合成路線(參見路線1)。美國專利29326531111在1960年報道了一種方法,將乙酰丁內酯與無水乙酸鈉和冰醋酸混合,用氯氣進行氯化。然后在真空蒸餾的條件下,向含有乙酸的濾液中加入濃鹽酸和醋酸酐,從而制得化合物2。1981年Plazzi,121978年Archer和Perianayagam13以乙酰丁內酯(4)和硫酰氯為起始原料,經醋酐?;玫搅丝偸章实陀?0%的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)。


類似地,Hawksley14在2001年報告了乙酰丁內酯(4)用硫酰氯氯化,然后用乙酸和鹽酸加熱脫羧和乙?;?,然后添加醋酐,最終得到總收率為76%的目標產物。另外,在相同的回流條件下,2008年的Thomas15、2011年的Herbert16和2016年的Nemeri17也報告了使用硫酰氯生成化合物2,然后通過在乙酸中與醋酸酐回流開環和酰化。純化后的產物收率分別為81%、77%和63%。

路線1. 間歇釜式生產3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的合成路線


上述工藝均為間歇操作,由于傳熱傳質性能差,不可避免地要進行大量的后處理工作。有些反應持續數小時到數天,這是相當費時費力的。復旦大學陳芬兒院士課題組姜博士等人設計了一條全連續流化學合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的工藝。與傳統的間歇釜式過程相比,連續流動工藝中沒有中間產物的分離過程,反應溫度適中,安全隱患顯著降低。同時,連續流動合成與在線萃取分離相結合大大提高了生產率,顯著地縮短了時間(從幾小時縮短到幾分鐘)。


本文設計的全連續流工藝總的平均停留時間約為32分鐘,得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯產品的總產率為90%,純度為96%,生產效率為1.79 g/h。作者采用氯氣對乙酰丁內酯(4)進行氯化,除醋酸外,第二步引入醋酐進一步脫羧?;?。這是一條全連續的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的生產工藝,提供了一條高效的流動合成路線和連續操作序列,并得到良好的收率和純度。


【實驗方法與步驟】

路線2清楚地說明了反應的不同階段和關鍵設備。

路線2. 反應階段及關鍵設備


Protrix是一個模塊化的碳化硅微通道反應器,通常用于反應條件的篩選和小規模生產實驗(參見圖S1)。它包含3個SiC模塊,可靈活配置以提供所需數量的原料進口、反應體積和溫度控制區域。每個模塊包含反應通道和集成熱交換層,以提供最佳的熱交換控制(見圖S2)。


圖S1:Protrix碳化硅微通道反應器(荷蘭Chemtrix BV.)


連續混合萃取/分離器是由三塊PTFE板(分別設計為A、B、C)組成,中間夾有一個2000目不銹鋼濾網和一個PTFE膜(孔徑為0.45μm)(見圖2)。該連續萃取分離設備是由Zefluor膜分離器18,19 改進而來,在每個板上蝕刻微型通道,使流體以U字形模式通過微通道(詳細示意圖見圖S4)。


圖2. 連續液液膜萃取/分離器


第1步:連續氯化反應。氯化裝置如圖3所示。Cl2氣體經過緩沖瓶和充滿濃硫酸的干燥瓶后,通過質量流量計輸送入Protrix反應器中,以干燥氯氣并防止回流影響。每次反應前都對質量流量計(圖6-12)進行校準,以確保使用電子皂膜流量計(GGL-103A,上海紅科)獲得準確的Cl2氣體含量值(詳情見附錄中的圖S5)。液體試劑(化合物4)由柱塞泵輸送。采用的Protrix反應器總反應體積為5ml,反應器出口連接氣液分離器(深圳市一正科技有限公司提供),分離器上的尾氣出口與可調背壓調節器相連。


同時在此處引入氮氣,從而輔助系統將壓力保持在0.5-2 bar的可調范圍內。反應過程的溫度控制是通過Viar溫度控制器來實現的。如圖3所示,在Protrix反應器內,進行了一系列的實驗。本文設定了兩個反應溫度(0℃ 和25℃),將化合物11的流速設定在0.5~2 ml/min范圍變化,并根據與化合物11的當量比(1:1.0~1:1.5)調節Cl2的流速。


圖3. α-乙?;?α-氯代-γ-丁內酯(3)的連續流動合成


第2步:連續脫羧/?;磻?。在特定的溫度和背壓下,保持一定的反應時間,化合物3與醋酸在聚四氟乙烯盤管反應器(內徑=0.8mm)中進行混合反應。然后,保持溫度和壓力條件不變,將反應混合物與醋酐液體泵入到第二個PTFE盤管反應器(內徑=0.8mm)中進行進一步的?;磻?。兩個盤管反應器都通過浸在油浴中以控制反應溫度。


連續萃取分離。在室溫條件下,第2步連續流設備的?;磻a物通過T型混合器引入飽和碳酸氫鈉水溶液進行混合和猝滅,然后將混合溶液輸送入連續膜萃取和分離器中用二氯甲烷進行萃取。飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷的流速根據第2步出口的流速進行確定?;旌先芤航涍^減壓濃縮后(<20 mbar,45℃), 即可得到目標化合物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)。


CFD模擬。本文采用了K-Epsilon [2equn] (k-ε model)模型。使用GAMBIT軟件(ANSYS)為每種類型的混合器創建三維網格文件。模擬參數直接采用作者在實驗過程中的數據。最終模擬計算了T型混合器和十字交叉混合器的入口和出口的質量流量,差值為6.67×10-6和-7.57×10-5 g/s,滿足了仿真的要求。圖4所示為T型混合器模型(圖4a)和十字交叉混合器模型(圖4b)的三維圖形。

圖4.混合器的仿真模型:(a)T型混合器的三維圖形建模;(b)十字交叉混合器的三維圖形建模


【結果與討論】

實驗通過對連續流動合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的體系中,單步連續流反應的的反應當量比、流速、反應溫度、滯留時間、壓力等因素進行了綜合考察。在穩定狀態下,每種條件都保持運行了2-5次,以便保證實驗數據的可靠性。


步驟1:氯化反應

實驗得到Cl2氣體流量計的標定曲線為:實際流速(ml/min)=設定流速(ml/min)*0.4953-0.6619,R2值為1,顯示出了良好的線性對應關系(見圖S6)。圖5顯示了不同Cl2和乙酰丁內酯(4)的摩爾比和不同流速下連續流氯化反應的實驗轉化率結果。

圖5. 不同條件下連續流氯化反應的轉化率結果


起始化合物乙酰丁內酯(4)的轉化率隨當量比(Cl2:(4))的增大而增大。當Cl2與化合物4的摩爾比為1.1~1.5時,轉化率達到最大值(100%)。然而,當摩爾比低于1.1時,尤其是在低溫下,會出現波動。例如,化合物4的轉化率在25℃時,液體流速為1.0ml/min時不斷增加,而以相同的流速在0℃時,轉化率先降低后升高。


此外,在相同溫度下,較低流速下反應的波動更為明顯。同樣的條件運行三次,得到了同樣的結果。據推測,這是由于高流速下流動中的有效混合產生了更多的擴散渦流。18,19然而,圖5中沒有觀察到化合物11在相同流速下轉化率隨溫度變化的規律性趨勢,也沒有觀察到化合物11在相同溫度下不同流速下的轉化率隨溫度變化的規律性趨勢。這是因為液相在氣相中的分散受氣液流量的影響,特別是氣體流量受溫度的影響更大。20,21


由于流動合成的主要目的是以一種高效、簡便的方法獲得產物,因此對于該步氯化反應,最佳的反應條件為:室溫(25℃),乙酰丁內酯(4)的流速為2ml/min,流動反應的停留時間約為30s。這樣,化合物 α-乙?;?α-氯代-γ-丁內酯(3)的產率為93%,純度為98%。


步驟2:脫羧/?;磻?/span>

接下來作者考察了α-乙?;?α-氯代-γ-丁內酯(3)在連續流動中的脫羧/?;磻?。連續流反應流程如圖6所示。兩個反應原料(化合物3和醋酸和鹽酸溶液的混合物)分別通過兩個注射泵通過T型混合器(PTFE,i.d.=2.5 mm)引入5 ml PTFE盤管反應器中(i.d.=0.8 mm)。乙酸和 α-乙?;?α-氯代-γ-丁內酯(3)的濃度與其在間歇釜式反應中的比例一致(見附錄)。反應溫度設定為115℃,壓力7 bar,停留時間約為15分鐘。最終得到 α-乙?;?α-氯代-γ-丁內酯(3)的轉化率為74-78%,反應混合物中化合物5的轉化率約為21-26%(篩選實驗見表S3)。


圖6. α-乙?;?α-氯代-γ-丁內酯(3)的連續流脫羧/?;磻?/span>


為了提高化合物2的產率,然后使用T型混合器(PTFE,內徑=2.5 mm)將粗產物通過第二個反應器盤管(5 ml,內徑=0.8 mm)與醋酐流在115℃下混合反應,壓力為7 bar。在反應20分鐘后,分離得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2),收率為85%,產品純度93.25%(見表S4)。該結果明顯優于作者之前的間歇釜式操作結果,即化合物13的產率為60%,純度為95%(粗品的產率為63%,純度為92%)。在間歇過程中,本文將化合物3(1.0equiv)與乙酸(3.2equiv)、水(1.1equiv)、鹽酸(35%,0.1equiv)和醋酸酐(2.0equiv)混合,在120℃條件下回流約6小時, 然后進行減壓蒸餾得到產品(操作步驟見附錄S5)。


另外,文獻16,17中報道的間歇釜式實驗也顯示3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的反應時間為數天,且收率僅為60-77%。相對于間歇式合成工藝,連續流動合成可以通過提高混合效率、改善傳熱傳質和提高反應選擇性,從而顯著減少反應時間和成本,從而比間歇操作產生更優的結果,例如流動合成法反應的選擇性好,效率高。在此基礎上,反應條件進一步進行改進,本文通過提高反應溫度、延長反應時間和改變反應當量比,對反應結果進行了研究,從而期望降低雜質的含量,提高合成轉化效果。在不同條件下的實驗結果如表1和表2所示

表1. 在不同當量和流速下,化合物3與乙酸在第一個流動盤管反應器中連續流動脫羧/?;霓D化結果


F1——化合物3流速(ml/min)       F2——乙酸混合溶液流速(ml/min)


表2. 在第二個盤管反應器中加入乙酸酐后進一步?;磻慕Y果

F3——盤管反應器1出口流速 (ml/min)      F4——醋酸酐流速(ml/min)


流量F1-F4是由反應時間和反應物之間的當量比計算決定的。值得注意的是,化合物3在125℃時第一個盤管反應器中就已實現約90%的轉化率(表1),此時的反應時間為25分鐘。根據表2可知,最終化合物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)以90%產率和>95%的平均純度由第二個連續流盤管反應器直接得到。此結果表明,與圖6所示的反應流程相比,隨著反應溫度的升高和反應時間的延長,大部分化合物5已轉化為化合物2。因此,本文最終確定的連續流有機合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)(見圖7)的最佳條件如表3所示。

圖7. 連續流動化學合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(3)的工藝


表3. 全連續流動合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)工藝最佳條件

在以上連續流改進工藝的基礎上,本文考慮到在第一步脫羧/?;^程中獲得的較高轉化率,決定簡化合成路線,去除醋酸酐的添加步驟,如路線3所示。

路線3. 全連續流動合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的改進合成路線


另外,為了進一步改進連續脫羧/?;^程,除了考慮反應當量、反應溫度和反應時間等因素外,作者還考慮了混合條件的優化。十字交叉混合器優于T型混合器的特性已經由其他微流研究人員通過實驗和模擬結果進行了討論。18-20因此,本文中十字交叉混合器(PTFE,內徑=2.5 mm)被用于增強兩相的液-液混合過程(圖8)。

圖8.使用十字交叉混合器改進3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(3)的連續脫羧/?;^程


在圖8的改進工藝中,α-乙?;?α-氯代-γ-丁內酯(3)液體作為單獨的進料泵入十字交叉混合器,而乙酸和鹽酸的混合水溶液則通過T形接頭被分成兩股支流。因此,一共有三股流體同時被泵入交叉微混合器中進行混合。脫羧/?;磻x用新的反應器盤管(10ml,內徑=0.8mm)進行,反應溫度通過油浴控制在125℃,平均滯留時間為30分鐘左右,系統背壓7-10 bar。在最佳條件下,本文得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的收率為89-91%,純度為96.7% (試驗結果見表4)。

表4. 用4 equiv的乙酸在十字交叉混合器中進行連續流脫羧/?;磻苫衔?的條件試驗


F1——化合物3流速(μl/min) F2——乙酸混合溶液流速(μl/min)


圖9. 使用T型混合器和十字交叉混合器在相同流速下進行重復反應的結果對比 (F1=22.0 μl/min, F2=49.4 μl/min)


如圖9所示,使用十字交叉混合器可顯著提高反應效率。雖然已有多篇文獻報道了對稱結構18-21具有較高的混合效率,但在不同的反應體系中,混合條件隨流速的不同而發生改變。因此,由于交叉混合器而導致的產品轉化率升高的這種現象是值得研究的。在該項工作中,體系的總流速較低(雷諾數為3.6),這是以前沒有報道過的。此外,微混合器內部的密度和速度分布很難測量。因此,作者采用了計算流體力學(CFD)來模擬T型混合器和十字交叉混合器中的混合狀態,以便更好地了解微觀混合過程(圖10)。

圖10. (a)T型混合器中兩相混合的速率分布; (b) T型混合器中兩相混合的密度分布;

(c)十字型混合器中兩相混合的速率分布; (d)十字型混合器中兩相混合的密度分布


如圖10a和10c所示的結果表明了十字交叉混合器比T型混合器能夠更好更均勻的速度分布。同時類似結果這也體現在了圖10b和10d中,圖10b和10d顯示出了化合物3液體和醋酸水溶液在兩個微混合系統中的密度分布。在交叉混合器中反應物在初混合的位置就可以獲得穩定的密度分布,而在T型混合器中,在混合區域中更寬,而且體現出了一種較不穩定的狀態。這一結果與Luo課題租22,23的研究結果是一致的:在低雷諾數(<5)的情況下,對稱結構對兩相流的混合更為有效。這是因為在十字交叉混合器中,化合物12的液體流可同時與管流中來自兩側的乙酸溶液進行混合。


然而,在T型混合器中,流體由于壓力作用在管道一側附近流動,只在另一側的有限區域與酸溶液接觸(如圖10a和10b所示)。此外,管壁附近的低流速也影響了分子間的擴散效率,不利于充分混合。這可以用雷諾數方程Re=dρν/μ來解釋,其中,d是盤管直徑(m),ρ 是流體的密度(kg/m3),ν 是流速(m/s),μ 是粘度系數(Pa·s)。由于兩種混合器的直徑和粘度相同,管內對流的混合主要受速度和密度分布的影響。這在一定程度上驗證了在低雷諾數的情況下,幾何結構對混合性能的影響。


全連續流動合成工藝

圖11顯示了3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的一條完全連續流動合成的工藝流程,具有比間歇釜式更顯著的優勢。同時,作者將連續流動合成與連續淬滅、在線連續萃分離取兩個步驟結合起來進行操作,具體全連續工藝操作條件見表5。


圖11. 3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的全連續流動合成工藝流程圖


表5. 全連續流動合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的操作條件

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在連續膜萃取分離器的出口可以得到目標化合物2的有機溶液。經過減壓蒸餾后,即得到3-氯-4-氧代戊基乙酸酯(2)產品,總收率為90%,純度96%。該全連續工藝的生產效率約為1.79 g/h,主要由最后一步脫羧/?;磻漠a率控制。不過,生產中可以通過運行并聯連續流動設備的方法來進行放大生產。圖11的工藝可以并已成功運行12小時,分離出約19.1g產品。


因為產品的純度與間歇式反應純化后的產品相近(表6),因此連續流的粗產品可以直接用于下一步維生素B1的生產。如表6所示,本研究所進行的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的連續流合成工藝與間歇式操作相比,有效地縮短了反應時間,提高了生產效率,可以為今后的工業生產帶來顯著的經濟效益和市場價值。

表6. 間歇釜式與全連續流工藝結果對比


【結論】

通過對單步連續合成反應的實驗條件篩選,本文首次成功地開發了3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)的全連續流化學合成工藝。與傳統的間歇釜式過程相比,本研究在連續流動化學操作方面取得了一些進展:連續流動工藝中沒有中間產物的分離過程,反應溫度適中,安全隱患顯著降低;通過CFD模擬研究,本文采用十字交叉混合器改善了系統的微混合狀態,同時不需要乙酸酐進一步?;?;連續流動合成與在線萃取分離相結合大大提高了生產率,顯著地縮短了時間(從幾小時縮短到幾分鐘)。


最后,全連續流工藝總的平均停留時間約為32分鐘,得到了3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(2)產品,總產率為90%,純度為96%,總的生產效率為1.79 g/h。此全連續合成工藝可以并已經平穩運行12小時,生成了約19.1 g目標化合物。生產的放大可以很容易地通過一定數量的流動反應設備并聯實現。預計在將來,全連續流動工藝可普遍應用于工業生產維生素B1或其他藥物活性中間體。


【原文】

Org. Process

Res. Dev. 2021, 25, 9, 2020–2028

Organic Process Research & Development Article ASAP

DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00065



荷蘭Chemtrix 公司簡介】


ChemtrixBV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學工業的研究和生產的流動化學合成系統,擁有從應用于研發階段的低通量微通道反應器(LabtrixStart,Labtrix S1)到生產階段的高通量微通道反應裝置(3D-Print,KiloFlow,Protrix,Plantrix),讓使用者可以實現從研發到生產的直接跳躍。ChemtrixBV.公司是世界領先的連續流化學合成技術和連續流動化學合成儀器的供應商,在流動化學領域擁有多項專利技術,公司擁有世界一流的應用研究團隊,總部設在荷蘭,應用研發部門ChemtrixR&D實驗室設在英國郝爾大學。由于公司強大的技術支持,Chemtrix除了提供流動化學反應系統產品以外,還提供以下服務:

1、合同研究、研發外包

2、化學可行性研究

3、工藝優化

4、放大研究

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7、培訓

反應器采用玻璃材質或無壓燒結碳化硅材質,化學兼容性強,Chemtrix產品系列LabtrixStart,Labtrix S1,KiloFlow,Protrix,Plantrix為用戶提供了從研發到生產階段各種用途的流動反應合成系統。



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深圳市一正科技有限公司,作為荷蘭Chemtrix公司(微通道反應器)、英國AM公司連續多級攪拌反應器、英國Autichem催化加氫系統、Creaflow連續流光化學反應器、瑞典Spinchem公司等在中國區的獨家代理商和技術服務商,為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。


公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室,致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用,合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作,促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。


公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心(以下簡稱“工業化技術中心”),旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心,以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。


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